鼻咽癌治疗药物研发现状
鼻咽癌治疗药物较少，据InformaPharmaprojects数据库统计（检索日期：年12月11日），除化疗药物外，鼻咽癌的上市药物只有两个，分别是EGFR抗体药Nimotuzumab和我国自主研发的安柯瑞（H-）。安柯瑞是一种重组5型腺病毒制品，其删除了病毒E1B-55KD和E3区域基因，以减少肿瘤细胞p53蛋白降解，促进肿瘤崩解。该药是由上海三维生物技术有限公司开发，于年在中国获批上市，用于治疗鼻咽癌。年6月，尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）在中国上市，适用于与放疗联合治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，是国内首个获批的用于鼻咽癌的靶向药物。年尼妥珠单抗已被写入《NCCN头颈部肿瘤临床指南》，推荐用于局晚期鼻咽癌的一线治疗。尼妥珠单抗是由中国与古巴合资公司百泰生物和古巴分子免疫学中心共同研发，在全球多个国家以不同适应症获批。目前，全球范围内在研的鼻咽癌治疗药物有20个（包括临床Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期和临床前），其中处于Ⅲ期的药物有2个，Ⅱ期有6个、Ⅰ期有2个、临床前研究阶段有10个（表1）。表1：全球鼻咽癌上市及在研药物从药物作用靶点来看，处于临床后期开发阶段的在研药物多数是PD-1抗体。以PD-(L)1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可能会给鼻咽癌患者带来新的治疗选择。针对鼻咽癌治疗进入临床Ⅲ期研究的PD-1抗体是君实生物的Toripalimab（特瑞普利单抗），而处于临床Ⅱ期研究的PD-1抗体包括诺华的Spartalizumab、康方生物的AK-、默沙东的Pembrolizumab以及江苏恒瑞的Camrelizumab（卡瑞利珠单抗）。年ASCO会议上公布了特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的Ⅱ期POLARIS-02研究结果。这是一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性，主要终点为客观缓解率，研究共入组例患者。安全性分析显示，共例（90.3%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE），对比同类获批药物，未观察到新的安全性事件。共例患者至少进行过1次治疗后评估，可以评估临床疗效：4例取得完全缓解（CR）、38例取得部分缓解（PR）、48例为疾病稳定（SD）；ORR为25.5%，DCR为47.1%。平均至起效时间为3.4个月，中位疗效持续时间尚未达到。生物标志物和亚组分析显示，基线EBV滴度IU/mL、基线LDH水平≤2xULN，肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利治疗中获益。然而，本研究中PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR。这是第一项在大样本量的转移性鼻咽癌患者中，前瞻性评估抗PD-1单抗疗效的研究，证实特瑞普利单抗在既往经过多线治疗后的NPC患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。基于这一研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的转移性鼻咽癌的适应症上市申请将于今年提交；同时，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期鼻咽癌一线治疗的Ⅲ期研究JUPITER-02也正在开展。默沙东的Pembrolizumab在KEYNOTE-Ⅰb期临床研究中，也显示出一定的治疗效果。既往重度治疗、PD-L1阳性的27例复发转移性鼻咽癌患者在接受Pembrolizumab治疗后，总体缓解率ORR达到了25.9%，52%的患者经历了疾病稳定SD。20个月的中位随访显示，患者中位总生存期达到16.5个月。江苏恒瑞的卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的疗效在两项Ⅰ期临床试验中初步显现。卡瑞利珠单抗单药治疗试验纳入93名一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者，接受卡瑞利珠单抗单药治疗。联合化疗一线治疗试验纳入23名复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者，接受mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案（吉西他滨+顺铂）一线治疗鼻咽癌。结果显示，对于单药治疗组，在可评估的91例患者中，ORR为34%，DCR为59%。其中，2例患者经历了完全缓解（CR为2%），29例患者达到部分缓解（PR为32%），23例患者达到疾病稳定（SD为25%），37例患者经历疾病进展（PD为41%）；对于联合化疗组，在可评估的22例患者中，1例患者经历了完全缓解，19例患者达到了部分缓解（PR为86%），ORR为91%，另外2例患者疾病稳定，总的疾病控制率DCR达到%，中位随访10.2个月的时间内，中位PFS尚未达到，6个月及12个月无进展生存率分别达到了86.4%和61.4%。EB病毒（EBV）感染与鼻咽癌的发生、发展等密切相关。EBV也是鼻咽癌治疗的一个潜在的有效靶点。在近几年的大量研究中，针对EBV抗原的过继性T细胞疗法均取得了一些瞩目的成效。因为这种治疗策略有其独特的优点：T细胞与EBV抗原的结合具有高亲和力，并且能够进行大量的体外扩增以获得临床治疗数量。Tessa公司的EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（TT-10）是基于病毒特异性T细胞（VST）平台开发的，使T细胞能靶向于EBV阳性肿瘤细胞上表达的EBV蛋白。TT-10目前处于临床Ⅲ期研究阶段，用于治疗鼻咽癌。由于鼻咽癌在西方发达国家的发病率较低等原因，大型跨国药企对鼻咽癌药物研发投入较少，而我国本土药企在该领域布局相对较多。除上文提到的特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和AK-，苏州泽璟制药的donafenib（多纳非尼）正在开展临床Ⅰ期研究，华夏英泰的YT-E、广州香雪制药的TAEST-、杭州鸿运华宁的GMA-等都处在临床前研究阶段。泽璟生物研发的甲苯磺酸多纳非尼是氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制剂，具有双重的抗肿瘤作用：通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。目前处于治疗大肠癌和甲状腺癌的临床Ⅲ期研发阶段、肝癌的临床Ⅱ/Ⅲ期研究阶段、胃癌和食道癌的临床Ⅰ/Ⅱ期研发阶段和治疗鼻咽癌和非小细胞肺癌的临床Ⅰ期研发阶段。华夏英泰公司表示目前已经成功筛选到多种EBV的TCR，并在体外细胞和动物水平验证其效果和安全性。结果显示，EBV-TCR-T细胞可在动物水平显著抑制高表达EBV抗原的肿瘤细胞的生长和增殖。有关EBV抗原特异性T细胞（YT-E）的TCR-T细胞疗法的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT）已获伦理批件。香雪制药是全球应用高亲和性T细胞受体（TCR）研发新药的企业之一，其在研药物TAEST-也是针对鼻咽癌研发的TCR-T细胞疗法。小结
鼻咽癌是我国最常见的头颈部肿瘤，除了传统的手术治疗、放疗和化疗，获批的靶向药物只有尼妥珠单抗。全球范围内针对鼻咽癌的在研药物数量不多，尤其是大型跨国公司在这个领域的少有布局。PD-1免疫检查点抑制剂为鼻咽癌患者提供了更多的治疗选择，君实生物的特瑞普利单抗、江苏恒瑞的卡瑞利珠单抗以及默沙东的派姆单抗都显示出了优异的治疗效果。新型的TCR-T等细胞疗法、双特异性抗体疗法也有望为鼻咽癌患者带来福音。
